科学家发现激活PTEN肿瘤抑制因子的新途径
Published:13 Jun.2019    Source:Science

近日,美国哈佛医学院等科研机构的科研人员在Science 上发表了题为“Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway”的文章,研究人员发现了PTEN肿瘤抑制因子再激活的新途径,为抗肿瘤治疗提供了新的策略。

 

PTEN(人类第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因)是一种有效的肿瘤抑制基因,可拮抗PI3K-AKT(原癌基因磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B)信号通路。同时PTEN 是一种“专性单倍体不足的”肿瘤抑制基因,通常会出现单等位基因丢失、异常亚细胞定位以及诸如PTEN错构瘤肿瘤综合征(PTEN hamartoma tumor syndrome,PHTS)等。在小鼠中过表达PTEN后,肿瘤受到抑制且小鼠寿命得到延长。

 

研究人员通过免疫沉淀和质谱分析,发现HECT(E6结合蛋白C末端同源结构)型E3泛素连接酶WWP1(WW结构域E3泛连接酶1)为PTEN相互作用物。WWP1特异性地触发PTEN发生非降解的K27聚泛素化,抑制其形成二聚体和肿瘤抑制功能等。

 

WWP1常在多种癌症中过度表达,包括前列腺癌,乳腺癌和肝癌,这可能导致PTEN的多效性失活。研究人员发现,WWP1可以通过原癌基因MYC表达产物进行转录激活,此外对Myc前列腺癌小鼠模型或肿瘤细胞分别进行Wwp1 基因敲除,均会重新激活PTEN的功能,并抑制PI3K-AKT信号通路和MYC相关肿瘤的发生。Wwp1 的敲除显着降低了携带单等位基因PTEN或PTEN突变的小鼠成纤维细胞中PI3K-AKT活性。这些发现表明WWP1作用于MYC下游,并且对WWP1的扰动足以恢复PTEN的肿瘤抑制活性。

 

 

此外,研究人员通过结构模拟和生化分析,发现以西蓝花为代表的十字花科蔬菜中所含的吲哚-3-甲醇(I3C),是一种天然有效的WWP1抑制剂。它在Myc 或Pten 小鼠模型中通过对WWP1的药理性失活而重新激活PTEN,对PI3K-AKT信号通路诱导的肿瘤具有有效的抑制作用。(摘译自Science ,Published: 17 May 2019)